北京时间9月1日早间，顺利晋级第二轮。德约志在年度全满贯的塞尔维亚人在美网首轮面对资格赛球员鲁内，2021赛季网球美国公开赛继续进行，经过两个多小时的比赛，在男单首轮的一场焦点比赛中，最终德约6-1.6-7(5).6-2.6-1淘汰对手晋级次轮，头号种子德约科维奇稍遇挑战第二盘输掉抢七，德约在次轮的对手是格里科斯普，但最终6-1/6-7/6-2/6-1战胜资格赛小将鲁内，后者经过五盘战淘汰施特鲁夫。本以为是一边倒的比赛，挺进美网男单第二轮，第一盘的轻松拿下在意料之中。谁知第二盘德约完全不在线，豪取本赛季第22场连胜。
塞尔维亚天王德约科维奇本赛季再攀职业生涯新高峰，体力和发球仿佛消失了一样，年初澳网带伤作战下夺得冠军，被对手带进抢7，此后保持强势，最后抢7丢盘。德约本以为能乘胜追击的鲁内在第三盘反而遭遇体能问题，法网半决赛破纳达尔不败纪录决赛战胜西西帕斯实现双圈全满贯，进而导致身体出现状况，此后温网再度捧杯赛季前三站全夺冠。本届美网德约作为头号种子出战，目标是冲击单赛季全满贯以及第21个冠军超越费纳，首轮德约对手是资格赛晋级的鲁内。
首盘比赛中，率先发球的德约首个发球没有遭遇太挑战轻松保发，第二中鲁内首个发球遭遇德约强势冲击，正拍挂网遭遇15-40的连续破发点，挽救一个破发点后鲁内正拍失误丢掉这，德约继续保发下比分3-0领先。第四中鲁内lovegame完成首次保发，德约保发第五后第六继续发起冲击，比分30-30平后鲁内相持中来到网前，德约挑过顶得分拿到破发点，鲁内随后正拍挂网丢掉这，德约继续保发6-1赢得首盘胜利。
第二盘比赛中，鲁内轻松保发首后，第二中斗小球打出穿越球取得30-0领先，随后德约正拍失误遭遇0-40的破发点，德约压力下采用发上战术，鲁内正拍打出直线穿越完成破发，继续保发下比分来到3-0领先。落后的德约开始反攻，保发第四后第五在鲁内双误送出的破发点上，德约接二发抢攻完成回破，继续保发下比分3-3平。第七德约继续保持上升势头，相持中反拍抢攻直线得分又拿到连续破发点，接下来鲁内相持中上网，德约挑过顶得分完成破发，连胜四总分4-3反超。
第八鲁内没有就此崩盘，德约手感稍有下滑反拍挂网再送破发点，此后双误直接送出这4-4平。此后两人各自保发下比分来到6-6平，抢七中鲁内取得4-0的开，德约此后连追三分下鲁内精彩放短得分遏制对手追分势头，鲁内发球得分后6-3拿到连续盘点，德约连续两个发球得分挽救两个盘点，鲁内随后回敬一个发球得分，7-5赢得抢七拿下第二盘胜利，总分来到1-1平。
第三盘比赛中，经过上一盘的抢战鲁内体能消耗严重，移动能力明显下降，在第四中连续失误送出0-40的连续破发点，挽救一个破发点后鲁内发球带出德约后，正拍进攻空场失误遭遇破发。鲁内此后遭遇抽筋困扰，各自保发下德约来到5-2领先，鲁内间休息请求医护人员入场短暂治疗，回到比赛中后德约第八中再次完成破发，6-2赢得第三盘比赛，总分德约2-1再度领先。
盘间休息鲁内继续请求防护员入场治疗，第四盘比赛开始德约轻松保发首，第二中鲁内发球依旧是移动困难，送出15-40的连续破发点，尽管通过发球连救两个破发点，但随后反拍挂网丢掉这，德约继续完成保发3-0领先。比分落后加上身体出现问题，鲁内难以展开任何反击，德约保发下6-1赢得第四盘胜利。
最终，世界第一德约科维奇没有遭遇太挑战，3-1战胜资格赛小将鲁内，强势挺进男单第二轮，下轮对手是黑马格里克斯普。整场比赛耗时2小时14分钟，比赛中德约完成15记ACES球7个双误，鲁内则是1记ACES球4次双误，一发成功率德约62%一发得分率则是84%均领先对手，制胜分上德约51-24遥遥领先，非受迫失误德约多达30个鲁内则是24个。破发环节上，鲁内3个破发点完成2次破发，德约14个破发点8次兑现。
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