2021年美国网球公开赛开始首个比赛日争夺，首轮即遭淘汰。前赛会亚军梅德韦杰夫夜场三盘淘汰8年前的赛会四强加斯奎特，前世界排名第一、本次比赛以非种子选手参赛的英国名将穆雷在与西西帕斯的比赛中拼尽全力仍遗憾落败，顺利晋级美网次轮。经验丰富的加斯奎特在首盘奋勇化解4个破发点，职业生涯首次在美网公开赛上遭遇“一轮游”，其中包括第10的一个盘点，近来遭遇伤病困扰的穆雷本场比赛发挥相当出色，然而梅德韦杰夫还是兑现了第5个破发点，能把夺冠热门西西帕斯逼入绝境，2号种子以一记反拍制胜分锁定首盘胜利。次盘梅德韦杰夫轰出包括6个ace球在内的17记制胜分，穆雷虽败犹荣，和首盘一样凭借仅有的一次破发笑到最后。战至第3盘加斯奎特已无力维系前两盘的跑动和防守，值得一提的是穆雷与西西帕斯的比赛耗费了近五个小时，梅德韦杰夫将对手发球得分限制在个位数上，这对体能不占优势的穆雷来说实属不易。不过穆雷对手失利显然心有不甘，2号种子破掉加斯奎特总共4个发球中的3个。另外一场夜战，他在赛后罕见公开指责西西帕斯在比赛中“违反”体育道德，18号种子巴蒂斯塔-阿古特用6-3，西西帕斯在比分落后时请求医疗暂停，6-4，决胜盘比赛之前西西帕斯去趟厕所花了20分钟，这让前世界第一非常不满。
前世界第一的穆雷迎战赛会三号种子西西帕斯的比赛格外引人注目，作为前赛会冠军，穆雷本场比赛能否给三号种子制造更多威胁是比赛的看点。第一盘比赛穆雷进入状态很快，而法国亚军得主西西帕斯首盘比赛显然不在状态，穆雷两度破掉对手发球之后以6：2拿下第一盘先声夺人。第二盘比赛穆雷浪费了太多机会，先是在常规时间里两次浪费破发点，接着又在抢战中浪费两个盘点，西西帕斯在抢战中以9：7艰难获胜扳回一盘。第三盘比赛穆雷没有受到第二盘失利的影响，他破掉对手一个发球之后以6：3胜出，比分2：1领先。第四盘比赛西西帕斯利用穆雷体能下滑的机会以6：3胜出，强势扳平比分，决胜盘比赛西西帕斯没有再犯错误，他以6：4获胜，总比分3：2逆转击败穆雷，整场比赛耗时4小时48分钟。
前世界第一穆雷虽然输球，但严格来说并不算爆冷，毕竟穆雷实力早已今非昔比，而且西西帕斯是本次比赛三号种子，目前综合实力远在穆雷之上。穆雷输球不算爆冷，不过被寄予厚望的“本土宠儿”伊斯内尔出则算是冷门，伊斯内尔是本届美网公开赛19号种子，首轮比赛他的对手是中岛布兰登，本场比赛伊斯内尔状态不佳，面对资格赛选手中岛布兰登，伊斯内尔前两盘就与对手纠缠到“抢战”，结果他连续在抢战中惜败，第三盘比比赛中岛布兰登越战越勇，他以6：3胜出，总比分3：0横扫伊斯内尔，强势晋级美网男单第二轮比赛。前赛会冠军西里奇连下两城后连丢两盘，决胜盘比赛西里奇在0：2落后的情况下因伤选择退赛，科尔施雷伯幸运晋级。男单首轮其他比赛中，5号种子卢布列夫、8号种子鲁徳、15号种子迪米特洛夫等名将均战胜各自对手晋级男单第二轮。
女单赛场上同样有种子选手首轮比赛就遭淘汰，31号种子普汀塞娃在与卡内皮的比赛中先赢后输，成为首位出的女单种子选手。第一盘比赛普汀塞娃不费吹灰之力就就以6：2先胜一盘，第二盘比赛场上风云突变，卡内皮在比赛中频频打出制胜分，而普汀塞娃则是失误连连，两人战至6：6平后进入抢七，抢战中卡内皮7：4胜出并扳回一盘。决胜盘比赛普汀塞娃完全失控，卡内皮则是越战越勇，最终卡内皮以6：2轻松胜出，总比分2：1爆冷逆转击败对手，强势晋级女单第二轮。新科法网冠军克雷吉茨科娃直落两盘以2：0击败夏尔玛，9号种子西班牙名将穆古鲁扎、12号种子哈勒普、16号种子科贝尔等种子选手均战胜各自对手晋级女单第二轮。
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